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多能干细胞到底有多能干看看您就知道了

发布时间:2019-06-08 10:30:20
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斯坦福大学医学院的研究人员已经制定了快速高效的、直接将人类胚胎干细胞诱导12类纯细胞群(即非多类细胞的混合)所必要的生物和化学信号集。这12类中,包括骨骼、心肌和软骨。

能够在几天内诱导出这些纯细胞群,而不再是以往所需的几周或以几个月,这是向造出能运用于临床再生医学的细胞、组织甚至是器官的关键一步。它给研究人员们生产全新的、跳动的心脏细胞以修复心脏病发作带来的损伤带来了希望,也为创建软骨或骨以修复摇摇欲坠的关节或创伤愈合带来了希望。

该研究还强调了关键但为期不长的、发生于人类胚胎分割期间的基因表达模式,并且确认,人的发展似乎依赖于某些过程,这些过程在许多动物的进化上十分保守。这些见解也可能有助于更好地理解先天缺陷是如何发生的。

“再生医学依靠将人类多能干细胞转变成可以嫁接到患者身上且具有功能的专职组织干细胞,”身兼斯坦福研究所干细胞生物学和再生医学、路德维希癌症中心主任的Irving Weissman博士说。“我们用了数年才能分离出形成血液和形成脑的干细胞。在这里,我们使用了许多其他动物模型的发育生物学知识,来给出,在选择性发育过程中能诱导这些组织和器官的干细胞的正信号因子和负信号因子。在5至9天内,我们可以生成几乎所有我们需要的纯细胞群“。

新加坡基因组研究所的Weissman和 Lay Teng Ang,是该研究的资深作者。该研究于7月14日在《Cell》上发表。同在斯坦福大学的研究生 Kyle Loh和研究助理Angela Chen,均为该研究的第一作者。

揭开神秘面纱

胚胎干细胞是多能性的,即它们可以成为体内任何其他类型的细胞。它们通过对各种胚胎发育期间内的特定时间和地点线索做出应答,从而成为特定类型的细胞。研究人员对于动物体内是如何控制该过程已经了解颇多,这些动物包括鱼、老鼠和青蛙。

与许多其他的动物相比,人类的胚胎发育是一个神秘的过程,特别是在受孕后的第一个星期。这是因为,培育人类胚胎超过14天是被许多国家和科学学会明令禁止的。但我们知道,像其他的动物一样,人类胚胎在最初阶段是由三个胚层组成的:外胚层,内胚层和中胚层。

随着胚胎发育,这些胚层负责产生某些细胞类型。例如,中胚层产生关键的细胞类型,包括心肌和骨骼肌、结缔组织、骨、血管、血细胞、软骨以及肾脏和皮肤的一些部分。

“生产这些细胞的纯细胞群的能力,对于任何一种重要的临床再生医学都是非常重要的,”Loh说,“对于开发人类胚胎发育的基本路线图同样重要。在此之前,制造这些细胞群需要几周到几个月。主要是因为我们无法精确控制细胞的命运。结果,研究人员最终培养出了一个细胞大杂烩。”

Loh和Chen想知道,是什么信号驱动着每个由中胚层衍生出来的细胞类型的形成。要做到这一点,他们从一株人类胚胎干细胞系着手,利用化学试剂推动其形成早期胚胎细胞空心球中的所谓的原条细胞。随后,他们用多种不同组合的知名信号分子进行实验,包括WNT、BMP和刺猬试验,以此来诱导这些细胞变成分化度更高的前体细胞。

“是和否”战略

他们了解到,细胞在沿着发育轨迹发育时,常常需要作出一系列的连续双向选择。回想一下嘉年华游戏,一个盘子沿着一个倾斜的钉钉板滚下,在底下几个大杯中的某一个着陆。盘子最终落在哪里由该盘是否前进到每个连续的塞销的左侧或右侧决定。

微观控制细胞发育决定的最快捷、最有效的办法,是将一些因子联合运用,既能诱导干细胞分化成某一个特定谱系的细胞,同时又能有效阻止干细胞走向另一种命运—即“是和否”战略。

例如,原条中的细胞既可以成为内胚层,也可以成为两种中胚层中的一种。抑制一种被称为TGF β的信号传导分子的活性可以驱动原条细胞发展成中胚层。添加一种名为WNT的信号传导分子的同时阻断另一个名为BMP的分子的活性,则可以促进原条细胞分化成一种中胚层;反之,加入BMP同时阻断WNT则可以驱原条细胞成为另一种中胚层。

“我们在这个过程中学到,理解我们不想要的细胞类型如何发展并找到一个方法来阻止这一进程同时驱动我们所需的发展进程同样是十分重要。”Loh说。

通过在细胞发育之路的每个分叉口小心诱导细胞的选择,Loh和Chen能生产出骨前体细胞。当把这些骨前体细胞移植到实验小鼠上后,能生长出人骨。他们还诱导出了跳动的心脏肌肉细胞以及其他10种由中胚层衍生而来的细胞系。

在每一个发展阶段,研究人员都会进行单细胞RNA测序,为了明确那些独特的基因表达模式以及评估各个细胞群的纯度。通过观察单个细胞中的基因表达图谱,研究人员就能确定前体细胞发育成更加专职的细胞的特征性瞬时状态。这些瞬时状态在此之前都是未知的。

胚胎发育时期的分割

特别地,他们首次观察到了基因表达的瞬时脉冲,它先于人类胚胎分割转化为各个离散的部分。这些离散的部分将分化成为头部、躯干和四肢。这个过程所反映的,在其他动物中是已知的,它还明确了,在人的发展过程中,胚胎的分割在进化上是十分保守的。

“胚胎的分割是人类发展的一个基本步骤,”Loh说, “现在我们可以看到的是,进化是一个非常保守的过程。”

了解分割等关键步骤是何时以及如何发生可以为理解这些步骤出现差错时,先天性缺陷是如何产生这一难题提供重要线索。

快速生成专门的前体细胞的纯细胞群体的能力,已经为进一步研究打开了新的大门。

“下一步,我们希望表明,这些不同的人类干细胞可以再生出它们各自的组织,甚至在动物模型中改善疾病。”Loh说。

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